उपवास आणि कर्करोग: आण्विक यंत्रणा आणि क्लिनिकल अनुप्रयोग

by डॉ अॅलेक्स जिमेनेझ | उपवास

अॅलेसिओ नेन्सिओनी, आयरीन कॅफा, साल्वाटोर कॉर्टेलिनो आणि वाल्टर डी. लोंगो

गोषवारा | कर्करोगाच्या पेशींची पोषकतत्त्वांची कमतरता आणि विशिष्ट चयापचयांवर त्यांचे अवलंबित्व हे कर्करोगाचे उदयोन्मुख लक्षण आहेत. उपवास किंवा उपवास-नक्कल करणारे आहार (FMDs) वाढीच्या घटकांमध्ये आणि चयापचय पातळीमध्ये व्यापक बदल घडवून आणतात, असे वातावरण निर्माण करतात जे कर्करोगाच्या पेशींची जुळवून घेण्याची आणि टिकून राहण्याची क्षमता कमी करू शकतात आणि त्यामुळे कर्करोगाच्या उपचारांचे परिणाम सुधारतात. याव्यतिरिक्त, उपवास किंवा FMDs सामान्य परंतु कर्करोगाच्या पेशींमध्ये केमोथेरपीचा प्रतिकार वाढवतात आणि सामान्य ऊतींमध्ये पुनरुत्पादनास प्रोत्साहन देतात, जे उपचारांचे हानिकारक आणि संभाव्य जीवघेणे दुष्परिणाम टाळण्यास मदत करू शकतात. रूग्णांकडून उपवास फारसा सहन होत नसला तरी, प्राणी आणि नैदानिक ​​​​अभ्यास दोन्ही दाखवतात की कमी-कॅलरी FMD चे चक्र व्यवहार्य आणि एकूणच सुरक्षित आहेत. उपवास किंवा FMDs च्या उपचार-आविर्भावी प्रतिकूल घटनांवर आणि परिणामकारकता परिणामांवर परिणामाचे मूल्यांकन करणाऱ्या अनेक क्लिनिकल चाचण्या चालू आहेत. आम्ही प्रस्तावित करतो की केमोथेरपी, इम्युनोथेरपी किंवा इतर उपचारांसह FMDs चे संयोजन उपचारांची प्रभावीता वाढवण्यासाठी, प्रतिकार संपादन रोखण्यासाठी आणि साइड इफेक्ट्स कमी करण्यासाठी संभाव्य आशादायक धोरण दर्शवते.

आहार आणि जीवनशैलीशी संबंधित घटक कर्करोग होण्याच्या जोखमीचे प्रमुख निर्धारक आहेत, काही कर्करोग इतरांपेक्षा आहाराच्या सवयींवर अधिक अवलंबून असतात9 या कल्पनेशी सुसंगत, युनायटेडमधील कर्करोगाशी संबंधित सर्व मृत्यूंपैकी 14% ते 20% लठ्ठपणाचा अंदाज आहे. राज्ये7, विकसित होण्याचा धोका कमी करण्यासाठी पोषण आणि शारीरिक क्रियाकलापांवरील मार्गदर्शक तत्त्वे कर्करोग 6 याव्यतिरिक्त, कर्करोगाच्या पेशींची उदयोन्मुख प्रवृत्ती लक्षात घेता, परंतु सामान्य ऊतींची नाही, वाढ-विरोधी संकेतांची अवज्ञा करणे (ऑनकोजेनिक उत्परिवर्तनांमुळे) 10 आणि उपवासाच्या परिस्थितीशी योग्यरित्या जुळवून घेण्यास त्यांची असमर्थता 11,12, या शक्यतेमध्ये स्वारस्य वाढत आहे. विशिष्ट कॅलरी-मर्यादित आहार देखील कर्करोग प्रतिबंधक आणि कदाचित कर्करोगाच्या उपचारांचा एक अविभाज्य भाग बनू शकतो ज्यामुळे कर्करोगविरोधी एजंट्सची कार्यक्षमता आणि सहनशीलता वाढू शकते11�13.

जरी गेल्या दशकात आपण कर्करोग उपचार14,15 मध्ये अभूतपूर्व बदल आणि उल्लेखनीय प्रगती पाहिली आहे, तरीही अधिक प्रभावी आणि शक्यतो, उपचारात्मक दृष्टीकोन साठी ट्यूमर पण, आणि तितकेच महत्त्वाचे म्हणजे, कर्करोगाच्या उपचारांचे दुष्परिणाम कमी करण्याच्या धोरणांसाठी 15,16. ट्रीटमेंट-इमर्जंट अॅडव्हर्स इव्हेंट्स (TEAEs) हा मुद्दा वैद्यकीय ऑन्कोलॉजी 15,16 मधील प्रमुख अडथळ्यांपैकी एक आहे. खरं तर, कर्करोगाच्या अनेक रुग्णांना कर्करोगाच्या उपचारांचे तीव्र आणि/किंवा दीर्घकालीन दुष्परिणाम जाणवतात, ज्यांना हॉस्पिटलायझेशन आणि आक्रमक उपचारांची आवश्यकता असू शकते (जसे की प्रतिजैविक, हेमॅटोपोएटिक वाढ घटक आणि रक्त संक्रमण) आणि त्यांच्या जीवनाच्या गुणवत्तेवर खोलवर परिणाम करतात (उदाहरणार्थ, केमोथेरपी प्रेरित परिधीय न्यूरोपॅथी)16. अशाप्रकारे, प्रभावी विषाक्तता-शमन करण्याच्या धोरणांची हमी दिली जाते आणि मोठ्या वैद्यकीय, सामाजिक आणि आर्थिक प्रभावाची अपेक्षा केली जाते15,16.

उपवासामुळे निरोगी पेशींना संथ विभागणी आणि अत्यंत संरक्षित मोडमध्ये प्रवेश करण्यास भाग पाडले जाते जे कर्करोगविरोधी औषधांपासून मिळणाऱ्या विषारी अपमानापासून त्यांचे संरक्षण करते आणि कर्करोगाच्या पेशींच्या विविध प्रकारांना या उपचारपद्धतींबद्दल संवेदनशील करते 11,12,17. या शोधाचा अर्थ असा आहे की एकच आहारातील हस्तक्षेप कॅन्सर थेरपीच्या वेगवेगळ्या आणि तितक्याच महत्त्वाच्या पैलूंवर लक्ष देण्यास मदत करू शकतो.

या ओपिनियन लेखात, आम्ही उपवास किंवा उपवास-नक्कल करणारा आहार (FMDs) वापरून TEAEs मिटवण्यासाठी जैविक तर्कावर चर्चा करतो परंतु कर्करोग प्रतिबंध आणि उपचार करण्यासाठी देखील. आम्ही या प्रायोगिक दृष्टीकोनातील चेतावणी 18,19 आणि प्रकाशित आणि चालू असलेले क्लिनिकल अभ्यास देखील स्पष्ट करतो ज्यामध्ये कर्करोगाच्या रुग्णांना उपवास किंवा FMDs लागू केले गेले आहेत.

पद्धतशीर आणि सेल्युलर उपवास प्रतिसाद

उपवासामुळे मुख्यत्वे ऍडिपोज टिश्यू आणि काही प्रमाणात स्नायूंमधून बाहेर पडणाऱ्या कार्बन स्त्रोतांचा वापर करून ऊर्जा आणि चयापचय निर्माण करण्यास सक्षम मोडमध्ये स्विच करण्याशी संबंधित अनेक चयापचय मार्गांच्या क्रियाकलापांमध्ये बदल होतो. रक्ताभिसरण संप्रेरक आणि चयापचयांच्या पातळीत होणारे बदल पेशी विभाजन कमी करतात आणि चयापचय क्रियाकलाप सामान्य पेशींचे आणि शेवटी त्यांचे केमोथेरप्यूटिक अपमानापासून संरक्षण करते11,12. कर्करोगाच्या पेशी, या उपासमारीच्या परिस्थितींद्वारे निर्धारित वाढ-विरोधी आदेशांचे उल्लंघन करून, सामान्य पेशींच्या उलट प्रतिसाद देऊ शकतात आणि म्हणून केमोथेरपी आणि इतर कर्करोगाच्या उपचारांसाठी संवेदनशील होऊ शकतात.

उपवासाला पद्धतशीर प्रतिसाद

उपवासाला प्रतिसाद ग्लुकोज, इन्सुलिन, ग्लुकागन, ग्रोथ हार्मोन (GH), IGF1, ग्लुकोकॉर्टिकोइड्सच्या प्रसारित पातळींद्वारे अंशतः तयार केला जातो. आणि एड्रेनालाईन प्रारंभिक अवशोषणानंतरच्या टप्प्यात, जो सामान्यत: 6-24 तास टिकतो, इंसुलिनची पातळी कमी होण्यास सुरवात होते आणि ग्लूकागॉनची पातळी वाढते, यकृत ग्लायकोजेन स्टोअर्स (जे अंदाजे 24 तासांनंतर संपतात) आणि परिणामी उर्जेसाठी ग्लुकोज सोडण्यास प्रोत्साहन देते.

ग्लुकागॉन आणि इन्सुलिनची कमी पातळी देखील ट्रायग्लिसराइड्स (जे बहुतेक ऍडिपोज टिश्यूमध्ये साठवले जातात) ग्लिसरॉल आणि फ्री फॅटी ऍसिडमध्ये विघटन करण्यास उत्तेजित करतात. उपवासाच्या वेळी, बहुतेक ऊती ऊर्जेसाठी फॅटी ऍसिडचा वापर करतात, तर मेंदू ग्लुकोजवर आणि हिपॅटोसाइट्सद्वारे तयार केलेल्या केटोन बॉडीवर अवलंबून असतो (केटोन बॉडी फॅटी ऍसिडपासून तयार होणार्‍या एसिटाइल-कोएपासून तयार होऊ शकतात?-ऑक्सिडेशन किंवा केटोजेनिक अमीनो ऍसिडपासून). उपवासाच्या केटोजेनिक टप्प्यात, कीटोन बॉडी मिलिमोलर श्रेणीमध्ये एकाग्रतेपर्यंत पोहोचतात, विशेषत: उपवासाच्या सुरुवातीपासून २–३ दिवसांनी सुरू होते. चरबी-व्युत्पन्न ग्लिसरॉल आणि एमिनो ऍसिडसह, केटोन बॉडी ग्लुकोनोजेनेसिसला इंधन देतात, जे अंदाजे 2mM (3mg प्रति dl) च्या एकाग्रतेवर ग्लुकोजची पातळी राखते, ज्याचा उपयोग मेंदूद्वारे केला जातो.

ग्लुकोकोर्टिकोइड्स आणि एड्रेनालाईन देखील चयापचयाशी जुळवून घेण्यास हातभार लावतात. उपवास, रक्तातील साखरेची पातळी राखण्यास मदत करते आणि लिपोलिसिस उत्तेजित करते 20,21. विशेष म्हणजे, जरी उपवासाने किमान तात्पुरते GH पातळी वाढू शकते (ग्लुकोनोजेनेसिस आणि लिपोलिसिस वाढवण्यासाठी आणि परिधीय ग्लुकोजचे सेवन कमी करण्यासाठी), उपवासामुळे IGF1 पातळी कमी होते. याव्यतिरिक्त, उपवासाच्या परिस्थितीत, IGF1 जैविक क्रियाकलाप काही प्रमाणात इंसुलिन-सदृश ग्रोथ फॅक्टर बाईंडिंग प्रोटीन 1 (IGFBP1) च्या पातळीत वाढ करून प्रतिबंधित केला जातो, जो IGF1 च्या प्रसाराला बांधतो आणि संबंधित सेल पृष्ठभागाच्या रिसेप्टर 22 सोबत त्याचा परस्परसंवाद प्रतिबंधित करतो.

शेवटी, उपवासामुळे रक्ताभिसरण करणार्‍या लेप्टिनची पातळी कमी होते, हा संप्रेरक प्रामुख्याने ऍडिपोसाइट्सद्वारे बनविला जातो जो उपासमार रोखतो, तर ऍडिपोनेक्टिनची पातळी वाढवते, ज्यामुळे फॅटी ऍसिडचे विघटन 23,24 वाढते. अशाप्रकारे, निष्कर्षानुसार, उपवासाला सस्तन प्राण्यांच्या प्रणालीगत प्रतिसादाचे वैशिष्ट्य म्हणजे ग्लुकोज आणि इन्सुलिनची कमी पातळी, ग्लुकागॉन आणि केटोन बॉडीची उच्च पातळी, IGF1 आणि लेप्टिनची निम्न पातळी आणि अॅडिपोनेक्टिनची उच्च पातळी.

उपवासाला सेल्युलर प्रतिसाद

उपवासाला निरोगी पेशींचा प्रतिसाद उत्क्रांतीनुसार संरक्षित केला जातो आणि सेल संरक्षण प्रदान करतो, आणि किमान मॉडेल जीवांमध्ये, आयुर्मान आणि आरोग्य कालावधी 12,22,25�31 वाढवत असल्याचे दिसून आले आहे. IGF1 सिग्नलिंग कॅस्केड एक की आहे सिग्नलिंग सेल्युलर स्तरावर उपवासाचे परिणाम मध्यस्थी करण्यात गुंतलेला मार्ग. सामान्य पोषण अंतर्गत, प्रथिनांचा वापर आणि अमीनो ऍसिडची वाढलेली पातळी IGF1 पातळी वाढवते आणि AKT आणि mTOR क्रियाकलाप उत्तेजित करते, ज्यामुळे प्रथिने संश्लेषणास चालना मिळते. याउलट, उपवासाच्या वेळी, IGF1 पातळी आणि डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कमी होते, सस्तन प्राणी FOXO ट्रान्सक्रिप्शन घटकांचे AKT-मध्यस्थ प्रतिबंध कमी करते आणि या ट्रान्सक्रिप्शन घटकांना जीन्स ट्रान्सक्रिप्शन करण्यास अनुमती देते, ज्यामुळे हेम ऑक्सिजनेज 1 (एचओ1), सुपरऑक्साइड (एचओ32) सारख्या एन्झाईम सक्रिय होतात. SOD) आणि अँटिऑक्सिडंट क्रियाकलाप आणि संरक्षणात्मक प्रभावांसह catalase34�XNUMX. उच्च ग्लुकोज पातळी प्रोटीन किनेज ए (पीकेए) उत्तेजित करते सिग्नलिंग, जे मास्टर एनर्जी सेन्सर AMP-अॅक्टिव्हेटेड प्रोटीन किनेज (AMPK)35 चे नकारात्मकरित्या नियमन करते, जे यामधून, स्ट्रेस रेझिस्टन्स ट्रान्सक्रिप्शन फॅक्टर लवकर ग्रोथ रिस्पॉन्स प्रोटीन 1 (EGR1) (Msn2 आणि/किंवा Msn4 इन यीस्ट) 26,36 च्या अभिव्यक्तीला प्रतिबंध करते. ,XNUMX.

उपवास आणि परिणामी ग्लुकोज निर्बंध PKA क्रियाकलाप प्रतिबंधित करतात, AMPK क्रियाकलाप वाढवतात आणि EGR1 सक्रिय करतात आणि त्याद्वारे पेशी-संरक्षणात्मक प्रभाव प्राप्त करतात, ज्यामध्ये मायोकार्डियम 22,25,26 समाविष्ट आहे. शेवटी, उपवास आणि FMDs (त्यांच्या रचनेसाठी खाली पहा) आण्विक यंत्रणेद्वारे पुनरुत्पादक प्रभावांना (बॉक्स 1) प्रोत्साहन देण्याची क्षमता देखील आहे, ज्यापैकी काही कर्करोगात गुंतलेली आहेत, जसे की वाढलेली ऑटोफॅजी किंवा सर्टूइन क्रियाकलाप22,37�49 .

कर्करोग FMDs मध्ये आहारविषयक दृष्टीकोन

ऑन्कोलॉजीमध्ये पूर्ववैद्यकीय आणि वैद्यकीयदृष्ट्या अधिक विस्तृतपणे तपासल्या गेलेल्या उपवासावर आधारित आहाराच्या पद्धतींमध्ये जल उपवास (पाणी वगळता सर्व अन्न आणि पेये वर्ज्य) आणि FMDs11,12,17,25,26,50�60 (सारणी) यांचा समावेश होतो. 1). प्राथमिक क्लिनिकल डेटा सूचित करतो की ऑन्कोलॉजीमध्ये वैद्यकीयदृष्ट्या अर्थपूर्ण परिणाम साध्य करण्यासाठी किमान 48 तासांचा उपवास आवश्यक असू शकतो, जसे की केमोथेरपी-प्रेरित डीएनए निरोगी ऊतींना होणारे नुकसान रोखणे आणि राखण्यासाठी मदत करणे. रुग्ण केमोथेरपी दरम्यान जीवनाची गुणवत्ता52,53,61.

तथापि, बहुतेक रूग्ण पाणी उपवास पूर्ण करण्यास नकार देतात किंवा त्यांना अडचणी येतात आणि त्याच्याशी संबंधित विस्तारित कॅलरी आणि सूक्ष्म अन्नद्रव्यांच्या कमतरतेचे संभाव्य धोके समर्थन करणे कठीण आहे. FMDs हे वैद्यकीयदृष्ट्या डिझाइन केलेले आहारातील अत्यंत कमी कॅलरीज (म्हणजेच साधारणपणे 300 ते 1,100kcal प्रति दिन), शर्करा आणि प्रथिने आहेत जे केवळ पाण्याच्या उपवासाचे अनेक परिणाम पुन्हा निर्माण करतात परंतु रुग्णांचे चांगले पालन आणि कमी पोषण जोखीम 22,61,62, ६२. एफएमडी दरम्यान, रुग्णांना सामान्यत: अनिर्बंध प्रमाणात पाणी, भाजीपाला मटनाचा रस्सा, सूप, ज्यूस, नट बार आणि हर्बल टी तसेच सूक्ष्म पोषक घटकांचे छोटे, प्रमाणित भाग मिळतात. सामान्यतः निरोगी विषयांमध्ये 3-दिवसांच्या FMD च्या 5 मासिक चक्रांच्या क्लिनिकल अभ्यासात, आहार चांगला सहन केला गेला आणि शरीरातील एकूण चरबी, रक्तदाब आणि IGF1 पातळी कमी झाली. मागील आणि चालू असलेल्या ऑन्कोलॉजिकल क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये, उपवास किंवा एफएमडी सामान्यत: दर 62–3 आठवड्यांनी प्रशासित केले जातात, उदाहरणार्थ, केमोथेरपीच्या पद्धतींच्या संयोजनात, आणि त्यांचा कालावधी 4 ते 1 दिवसांच्या दरम्यान असतो5�52,53,58,61,63 . महत्त्वाचे म्हणजे, या अभ्यासात कोणतीही गंभीर प्रतिकूल घटना (स्तर G68 किंवा वरील, प्रतिकूल घटनांसाठी सामान्य शब्दावली निकषानुसार) नोंदवली गेली नाही.3.

केटोजेनिक आहार

केटोजेनिक आहार (KDs) ही आहारातील पथ्ये आहेत ज्यात सामान्य कॅलरी, उच्च-चरबी आणि कमी-कार्बोहायड्रेट सामग्री 69,70 आहे. शास्त्रीय KD मध्ये, चरबीचे वजन आणि कार्बोहायड्रेट आणि प्रथिने यांचे एकत्रित वजन यांच्यातील गुणोत्तर 4:1 आहे. लक्षात घेण्यासारखी गोष्ट म्हणजे, FMDs देखील केटोजेनिक असतात कारण त्यांच्यात चरबीचे प्रमाण जास्त असते आणि त्यांच्यामध्ये रक्ताभिसरण करणार्‍या केटोन बॉडीच्या पातळीमध्ये लक्षणीय उंची (? 0.5mmol प्रति लिटर) प्रेरित करण्याची क्षमता असते. मानवांमध्ये, एक KD IGF1 आणि इन्सुलिनची पातळी देखील कमी करू शकतो (आधारभूत मूल्यांवरून 20% पेक्षा जास्त), जरी हे परिणाम आहारातील कार्बोहायड्रेट आणि प्रथिने 71 च्या पातळी आणि प्रकारांवर परिणाम करतात. KDs रक्तातील ग्लुकोजची पातळी कमी करू शकतात, परंतु ते सामान्यत: सामान्य मर्यादेत राहतात (म्हणजे> 4.4mmol प्रति लिटर)71.

विशेष म्हणजे, PI3K इनहिबिटरच्या प्रतिसादात सामान्यत: ग्लुकोज आणि इंसुलिनची वाढ रोखण्यासाठी KDs प्रभावी ठरू शकतात, जे त्यांची कार्यक्षमता मर्यादित करण्यासाठी प्रस्तावित होते. पारंपारिकपणे, केडीचा उपयोग रीफ्रॅक्टरी एपिलेप्सीच्या उपचारांसाठी केला जातो, प्रामुख्याने मुलांमध्ये. माऊस मॉडेल्समध्ये, KDs कर्करोगविरोधी प्रभाव निर्माण करतात, विशेषतः glioblastoma72�69 मध्ये. नैदानिक ​​​​अभ्यासांनी असे सूचित केले आहे की कर्करोगाच्या रूग्णांमध्ये एकल एजंट म्हणून वापरल्यास KDs मध्ये कदाचित लक्षणीय उपचारात्मक क्रियाकलाप नसतात आणि सुचविते की या आहाराचे संभाव्य फायदे केमोथेरपी, रेडिओथेरपी, अँटीएंजिओजेनिक उपचार, PI70,72K इनहिबिटर यासारख्या इतर पद्धतींच्या संयोजनात शोधले पाहिजेत. आणि FMDs72,73.

KDs चे परिधीय नसा आणि हिप्पोकॅम्पस 87,88 मध्ये न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह प्रभाव असल्याचे नोंदवले गेले. तथापि, KDs चे देखील उपवास किंवा FMDs (बॉक्स 1) सारखे प्रजननात्मक प्रभाव आहेत का आणि केमोथेरपीच्या विषारीपणापासून जिवंत सस्तन प्राण्यांचे संरक्षण करण्यासाठी KDs देखील वापरता येऊ शकतात किंवा नाही हे स्थापित करणे बाकी आहे. विशेष म्हणजे, उपवास किंवा एफएमडीचे पुनरुत्पादक परिणाम उपासमार-प्रतिसाद मोडमधून स्विच केल्याने जास्तीत जास्त वाढलेले दिसतात, ज्यामध्ये सेल्युलर घटकांचे विघटन आणि अनेक पेशींचा मृत्यू आणि पुन्हा आहाराचा कालावधी समाविष्ट असतो, ज्यामध्ये पेशी आणि ऊतींचा समावेश होतो. पुनर्रचना22. कारण KDs उपासमार मोडमध्ये प्रवेश करण्यास भाग पाडत नाहीत, इंट्रासेल्युलर घटक आणि ऊतकांच्या मोठ्या विघटनास प्रोत्साहन देत नाहीत आणि त्यामध्ये रीफीडिंग कालावधी समाविष्ट नाही, ते FMD रिफीडिंग दरम्यान आढळलेल्या समन्वित पुनरुत्पादनाच्या प्रकारास कारणीभूत ठरण्याची शक्यता नाही.

कॅलरी प्रतिबंध

क्रॉनिक कॅलरी रिस्ट्रिक्शन (CR) आणि विशिष्ट अमीनो ऍसिडची कमतरता असलेले आहार नियतकालिक उपवासापेक्षा खूप वेगळे असले तरी, ते उपवास आणि FMD सह पोषक घटकांमध्ये कमी-अधिक प्रमाणात निवडक निर्बंध सामायिक करतात आणि त्यांचे कर्करोगविरोधी प्रभाव आहेत81,89�112. CR मध्‍ये सामान्यत: मानक कॅलरी सेवनातून 20–30% ऊर्जा सेवन कमी होते ज्यामुळे एखाद्या व्यक्तीचे वजन 113,114 सामान्य राहते. हे प्राइमेट 108,109,114 सह मॉडेल जीवांमध्ये हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी जोखीम घटक आणि कर्करोगाच्या घटना कमी करण्यासाठी खूप प्रभावी आहे.

तथापि, CR चे दुष्परिणाम होऊ शकतात, जसे की शारीरिक स्वरूपातील बदल, थंडीची वाढलेली संवेदनशीलता, शक्ती कमी होणे, मासिक पाळीची अनियमितता, वंध्यत्व, कामवासना कमी होणे, ऑस्टिओपोरोसिस, जखमा कमी होणे, अन्नाचा ध्यास, चिडचिडेपणा आणि नैराश्य. कर्करोगाच्या रूग्णांमध्ये, कुपोषण वाढवू शकते आणि यामुळे दुबळे शरीराचे वजन 18,113–116 अपरिहार्यपणे जास्त प्रमाणात नुकसान होऊ शकते अशी महत्त्वपूर्ण चिंता आहे. CR उपवास रक्तातील ग्लुकोजची पातळी कमी करते, जरी ते सामान्य श्रेणीमध्ये राहतात 114. मानवांमध्ये, मध्यम प्रथिने प्रतिबंध लागू केल्याशिवाय क्रॉनिक सीआर IGF1 स्तरांवर परिणाम करत नाही.

अभ्यास दर्शविते की Paneth पेशींमध्ये mTORC1 सिग्नलिंग कमी करून, CR त्यांच्या स्टेम सेलचे कार्य वाढवते आणि ते राखीव आतड्यांसंबंधी स्टेम पेशींचे DNA नुकसान 118,119 पासून संरक्षण देखील करते, परंतु CR द्वारे इतर अवयवांमध्ये प्रो-रिजनरेटिव्ह इफेक्ट्स देखील होतात की नाही हे माहित नाही. अशा प्रकारे, उपलब्ध डेटा सूचित करतो की उपवास आणि FMDs एक चयापचय, पुनरुत्पादक आणि संरक्षणात्मक प्रोफाइल तयार करतात जे KD ​​किंवा CR द्वारे प्राप्त केलेल्या पेक्षा वेगळे आणि कदाचित अधिक शक्तिशाली आहे.

थेरपीमध्ये उपवास आणि एफएमडी: हार्मोन आणि मेटाबोलाइट स्तरांवर प्रभाव

रक्ताभिसरण संप्रेरक आणि चयापचयांच्या पातळीतील बरेच बदल जे सामान्यत: उपवासाच्या प्रतिसादात आढळतात त्यामध्ये ट्यूमरविरोधी प्रभाव पाडण्याची क्षमता असते (म्हणजे, ग्लुकोज, IGF1, इन्सुलिन आणि लेप्टिनची पातळी कमी होते आणि अॅडिपोनेक्टिनची पातळी वाढते) 23,120,121 आणि/ किंवा साइड इफेक्ट्सपासून (म्हणजे, IGF1 आणि ग्लुकोजचे कमी झालेले स्तर) पासून निरोगी ऊतींचे संरक्षण करणे. कारण केटोन बॉडी हिस्टोन डेसिटिलेसेस (HDACs) प्रतिबंधित करू शकतात, उपवास-प्रेरित केटोन बॉडीजच्या वाढीमुळे ट्यूमरची वाढ कमी होण्यास मदत होते आणि एपिजेनेटिक यंत्रणा १२२ द्वारे भिन्नता वाढवते.

तथापि, केटोन बॉडी एसीटोएसीटेट उत्परिवर्तित BRAF123 सह मेलानोमासारख्या विशिष्ट ट्यूमरची वाढ कमी करण्याऐवजी वेगवान असल्याचे दिसून आले आहे. कर्करोगाविरूद्ध उपवास आणि FMDs च्या फायदेशीर परिणामांमध्ये भूमिका केल्याचा सर्वात मजबूत पुरावा ज्या बदलांसाठी आहे ते म्हणजे IGF1 आणि ग्लुकोजच्या पातळीत झालेली घट. आण्विक स्तरावर, उपवास किंवा FMD IGF1R�AKT�mTOR�S6K आणि cAMP�PKA सिग्नलिंगसह इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कॅस्केड कमी करते, ऑटोफॅजी वाढवते, सामान्य पेशींना तणाव सहन करण्यास मदत करते आणि कर्करोगविरोधी प्रतिकारशक्ती वाढवते25,29,56,124

विभेदक ताण प्रतिकार: केमोथेरपी सहनशीलता वाढवणे

काही यीस्ट ऑन्कोजीन ऑर्थोलॉग्स, जसे की रास आणि Sch9 (सस्तन प्राणी S6K चे कार्यात्मक ऑर्थोलॉग), मॉडेल जीवांमध्ये ताण प्रतिरोध कमी करण्यास सक्षम आहेत 27,28. याव्यतिरिक्त, IGF1R, RAS, PI3KCA किंवा AKT सक्रिय करणारे उत्परिवर्तन किंवा PTEN निष्क्रिय करणारे बहुसंख्य मानवी कर्करोग १० मध्ये असतात. एकत्रितपणे, यामुळे उपासमारीने कर्करोग विरुद्ध सामान्य पेशींमध्ये केमोथेरप्युटिक्ससह पेशींच्या ताणतणावांना तोंड देण्याच्या क्षमतेच्या बाबतीत विपरीत परिणाम घडवून आणतात अशी गृहीतकता निर्माण झाली. दुसऱ्या शब्दांत, उपासमार होऊ शकते एक फरक सामान्य आणि कर्करोगाच्या पेशींमधील तणाव प्रतिरोध (डीएसआर).

DSR गृहीतकेनुसार, सामान्य पेशी उपासमारीला प्रतिसाद देतात आणि संबंधित प्रसार आणि राइबोसोम बायोजेनेसिस आणि/किंवा असेंबली जीन्स कमी करून, जे पेशींना स्वयं-देखभाल मोडमध्ये प्रवेश करण्यास भाग पाडतात आणि केमोथेरपी, रेडिओथेरपी आणि इतर विषारी घटकांमुळे झालेल्या नुकसानापासून त्यांचे संरक्षण करतात. याउलट, कर्करोगाच्या पेशींमध्ये, हा स्व-देखभाल मोड ऑन्कोजेनिक बदलांद्वारे प्रतिबंधित केला जातो, ज्यामुळे तणाव प्रतिसाद मार्ग १२ (चित्र 12). DSR मॉडेलशी सुसंगत, अल्पकालीन उपासमार किंवा प्रोटो-ऑनकोजीन हटवणे homologues (म्हणजे, Sch9 किंवा Sch9 आणि Ras2 दोन्ही) ऑक्सिडेटिव्ह तणाव किंवा केमोथेरपी औषधांपासून सॅकॅरोमायसेस सेरेव्हिसियाचे संरक्षण 100-पटींनी वाढले आहे, ज्यात यीस्ट पेशी घटकात्मक सक्रिय ऑन्कोजीन व्यक्त करतात. दुसर्या Ras2val19.

सस्तन प्राण्यांच्या पेशींमध्येही असेच परिणाम प्राप्त झाले: कमी ग्लुकोज माध्यमांच्या संपर्कात आल्याने प्राथमिक माउस ग्लिया पेशींना हायड्रोजन पेरोक्साइड किंवा सायक्लोफॉस्फामाइड (प्रोऑक्सिडंट केमोथेरपीटिक) पासून विषारीपणापासून संरक्षित केले परंतु उंदीर, उंदीर आणि मानवी ग्लिओमा आणि न्यूरोब्लास्टोमा कर्करोगाच्या पेशींचे संरक्षण केले नाही. या निरीक्षणांशी सुसंगत, एक 2 दिवस उपवास न केलेल्या उंदरांच्या तुलनेत उच्च डोस इटोपोसाइडने उपचार केलेल्या उंदरांचे जगण्याचे प्रमाण प्रभावीपणे वाढले आणि न्यूरोब्लास्टोमाचे अस्तित्व वाढले allograftbearing उंदरांची तुलना नॉन-फास्टेड ट्यूमर-बेअरिंग उंदरांच्या तुलनेत.

त्यानंतरच्या अभ्यासात असे आढळून आले की उपवासाच्या प्रतिसादात IGF1 सिग्नलिंग कमी केल्याने प्राथमिक ग्लिया आणि न्यूरॉन्सचे संरक्षण होते, परंतु ग्लिओमा आणि न्यूरोब्लास्टोमा पेशी नाही, सायक्लोफॉस्फामाइड आणि प्रो-ऑक्सिडेटिव्ह यौगिकांपासून आणि डॉक्सोरुबिसिन 29 पासून माउस भ्रूण फायब्रोब्लास्ट्सचे संरक्षण करते. यकृत IGF1-कमतरतेचे (LID) उंदीर, सशर्त यकृत Igf1 जनुक हटवणारे ट्रान्सजेनिक प्राणी जे प्रसारित IGF70 पातळीमध्ये 80-1% घट दर्शवतात (उंदरांमध्ये 72-तासांच्या जलद गतीने प्राप्त झालेल्या पातळीप्रमाणे) 29,125, विरूद्ध संरक्षित होते. डॉक्सोरुबिसिनसह चार पैकी तीन केमोथेरपी औषधांची चाचणी झाली.

हिस्टोलॉजी अभ्यासात डॉक्सोरुबिसिन-प्रेरित कार्डियाक मायोपॅथीची लक्षणे फक्त डॉक्सोरुबिसिन-उपचार केलेल्या नियंत्रण उंदरांमध्ये दिसून आली परंतु LID उंदरांमध्ये नाही. डॉक्सोरुबिसिनने उपचार केलेल्या मेलेनोमा-असणाऱ्या प्राण्यांवरील प्रयोगांमध्ये, नियंत्रण आणि एलआयडी उंदीर यांच्यातील रोगाच्या प्रगतीच्या बाबतीत कोणताही फरक आढळला नाही, हे दर्शविते की कर्करोगाच्या पेशी IGF1 पातळी कमी करून केमोथेरपीपासून संरक्षित नाहीत. तरीही, पुन्हा, डोक्सोरुबिसिन विषारीपणाला तोंड देण्याच्या क्षमतेमुळे, ट्यूमर असलेल्या एलआयडी उंदरांनी नियंत्रण प्राण्यांच्या तुलनेत एक उल्लेखनीय जगण्याचा फायदा दर्शविला. अशा प्रकारे, एकूणच, या परिणामांनी पुष्टी केली की IGF29 डाउनरेग्युलेशन ही एक प्रमुख यंत्रणा आहे ज्याद्वारे उपवास केमोथेरपी सहनशीलता वाढवते.

डेक्सामेथासोन आणि एमटीओआर इनहिबिटर हे दोन्ही कर्करोगाच्या उपचारांमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जातात, एकतर ते अँटी-एमेटिक्स म्हणून कार्यक्षमतेमुळे आणि अँटी-एलर्जीज् (म्हणजे कॉर्टिकोस्टिरॉईड्स) किंवा त्यांच्यासाठी ट्यूमर गुणधर्म (म्हणजे कॉर्टिकोस्टिरॉईड्स आणि एमटीओआर इनहिबिटर). तथापि, त्यांच्या मुख्य आणि वारंवार डोस-मर्यादित दुष्परिणामांपैकी एक आहे हाइपरग्लिसियामिया. ग्लुकोज सीएएमपी पीकेए वाढल्याच्या कल्पनेशी सुसंगत सिग्नलिंग केमोथेरप्यूटिक औषधांच्या विषारीपणाचा प्रतिकार कमी करते 12,26,126, दोन्ही डेक्सामेथासोन आणि rapamycin माऊस कार्डिओमायोसाइट्स आणि उंदरांमध्ये डॉक्सोरुबिसिनची विषाक्तता वाढवते. विशेष म्हणजे उपवास किंवा इन्सुलिन इंजेक्शन्सद्वारे रक्ताभिसरण होणारी ग्लुकोजची पातळी कमी करून अशा विषारीपणाला मागे टाकणे शक्य होते.

हे हस्तक्षेप एएमपीके क्रियाकलाप वाढवताना पीकेए क्रियाकलाप कमी करतात आणि त्याद्वारे ईजीआर1 सक्रिय करतात, हे दर्शविते की सीएएमपी पीकेए सिग्नलिंग ईजीआर1 (संदर्भ 26) द्वारे उपवास-प्रेरित डीएसआर मध्यस्थी करते. EGR1 हृदयाच्या ऊतींमधील एट्रियल नॅट्रियुरेटिक पेप्टाइड (ANP) आणि B-प्रकार नॅट्रियुरेटिक पेप्टाइड (BNP) सारख्या कार्डिओप्रोटेक्टिव्ह पेप्टाइड्सच्या अभिव्यक्तीला प्रोत्साहन देते, जे डॉक्सोरुबिसिनच्या प्रतिकारात योगदान देते. शिवाय, उपवास आणि/किंवा FMD ऑटोफॅजीला चालना देऊन डॉक्सोरुबिसिन-प्रेरित कार्डिओमायोपॅथीपासून उंदरांचे संरक्षण करू शकते, जे अकार्यक्षम माइटोकॉन्ड्रिया नष्ट करून आणि विषारी समुच्चय काढून टाकून प्रतिक्रियाशील ऑक्सिजन प्रजाती (ROS) उत्पादन कमी करून सेल्युलर आरोग्यास प्रोत्साहन देऊ शकते.

पेशींमध्ये केमोथेरपी-प्रेरित विषाक्तता कमी करण्याव्यतिरिक्त आणि केमोथेरपी-उपचार केलेल्या उंदरांचे जगण्याचे प्रमाण वाढवण्याव्यतिरिक्त, उपवासाची चक्रे अस्थिमज्जा पुनरुत्पादनास प्रेरित करतात आणि PKA-संबंधित आणि IGF1-संबंधित पद्धतीने सायक्लोफॉस्फामाइडमुळे होणारे रोगप्रतिकारक शक्ती प्रतिबंधित करतात. अशा प्रकारे, सक्तीचे प्रीक्लिनिकल परिणाम केमोथेरपीची सहनशीलता वाढवण्यासाठी आणि मोठे दुष्परिणाम टाळण्यासाठी उपवास आणि FMD ची क्षमता दर्शवतात. प्रारंभिक क्लिनिकल डेटा या संभाव्यतेला आणखी समर्थन देत असल्याने, हे प्रीक्लिनिकल अभ्यास प्राथमिक अंतिम बिंदू म्हणून TEAE सह यादृच्छिक क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये FMD चे मूल्यांकन करण्यासाठी एक मजबूत तर्क तयार करतात.

विभेदक तणाव संवेदना: कर्करोगाच्या पेशींचा मृत्यू वाढवणे

एकट्याने वापरल्यास, उपवास आणि FMD सह बहुतेक आहारातील हस्तक्षेप कर्करोगाच्या वाढीवर मर्यादित प्रभाव पाडतात. डिफरेंशियल स्ट्रेस सेन्सिटायझेशन (डीएसएस) गृहीतकानुसार, उपवास किंवा एफएमडीचे दुस-या उपचारासह संयोजन अधिक आशादायक आहे 11,12. या गृहीतकाने असे भाकीत केले आहे की, कर्करोगाच्या पेशी मर्यादित ऑक्सिजन आणि पोषक घटकांशी जुळवून घेण्यास सक्षम असताना, अनेक प्रकारच्या कर्करोगाच्या पेशी उपवास आणि केमोथेरपीच्या संयोगाने निर्माण होणाऱ्या पोषक-अभावी आणि विषारी वातावरणात टिकून राहण्यास अनुमती देणारे बदल अंमलात आणू शकत नाहीत. , उदाहरणार्थ. स्तनाचा कर्करोग, मेलेनोमा मध्ये प्रारंभिक प्रयोग आणि ग्लिओमा पेशींमध्ये उपवास 11,12 च्या प्रतिसादात प्रसार-संबंधित जीन्स किंवा राइबोसोम बायोजेनेसिस आणि असेंबली जीन्सच्या अभिव्यक्तीमध्ये विरोधाभासी वाढ आढळली. असे बदल अनपेक्षित AKT आणि S6K सक्रियतेसह होते, ROS आणि DNA नुकसान निर्माण करण्याची प्रवृत्ती आणि एक संवेदना DNA-हानीकारक औषधांसाठी (DSS द्वारे)11.

IGF1 आणि उपवास किंवा FMDs मुळे होणारी ग्लुकोजच्या पातळीत घट यासह बदललेल्या परिस्थितींना कर्करोगाच्या पेशींचा असा अयोग्य प्रतिसाद आम्ही अंतर्निहित मुख्य यंत्रणा मानतो. ट्यूमर या आहारातील हस्तक्षेपांचे गुणधर्म आणि सामान्य विरुद्ध घातक पेशींवर कर्करोगविरोधी उपचारांचे परिणाम वेगळे करण्यासाठी त्यांची संभाव्य उपयुक्तता 11,12 (चित्र 1). DSS गृहीतकाच्या अनुषंगाने, उपवास किंवा FMD चे नियतकालिक चक्र अनेक प्रकारच्या वाढीस मंद करण्यासाठी पुरेसे आहेत. ट्यूमर पेशी, घन ट्यूमर सेल लाइन्सपासून लिम्फॉइड ल्यूकेमिया पेशींपर्यंत, माऊसमध्ये आणि सर्वात महत्त्वाचे म्हणजे, कर्करोगाच्या पेशींना केमोथेरपी, रेडिओथेरपी आणि टायरोसिन किनेज इनहिबिटरस (TKIs) 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, ५९,६०,१२४,१२७,१२८.

ग्लुकोजची उपलब्धता कमी करून आणि फॅटी ऍसिड वाढवून?-ऑक्सिडेशन, उपवास किंवा FMDs देखील एरोबिक ग्लायकोलिसिस (वॉरबर्ग इफेक्ट) पासून कर्करोगाच्या पेशींमध्ये माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सिडेटिव्ह फॉस्फोरिलेशनमध्ये बदल करण्यास प्रोत्साहन देऊ शकतात, जे अत्यंत पोषक-गरीब वातावरणात कर्करोगाच्या पेशींची वाढ टिकवून ठेवण्यासाठी आवश्यक आहे. (चित्र 50). या स्विचमुळे वाढलेल्या माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन क्रियाकलापांच्या परिणामी ROS उत्पादन2 वाढते आणि ग्लायकोलिसिस आणि पेंटोज फॉस्फेट मार्ग 11 पासून ग्लूटाथिओन संश्लेषण कमी झाल्यामुळे सेल्युलर रेडॉक्स संभाव्यतेमध्ये घट देखील समाविष्ट असू शकते. ROS वाढवणे आणि कमी झालेले अँटिऑक्सिडंट संरक्षण यांचा एकत्रित परिणाम कर्करोगाच्या पेशींमध्ये ऑक्सिडेटिव्ह ताण वाढवतो आणि केमोथेरप्युटिक्सची क्रिया वाढवतो. विशेष म्हणजे, उच्च-दुग्धशर्करा उत्पादनाद्वारे दर्शविलेली उच्च ग्लायकोलिटिक क्रिया अनेक प्रकारच्या कर्करोगांमध्ये आक्रमकता आणि मेटास्टॅटिक प्रवृत्तीचा अंदाज लावते, 50, उपवास किंवा FMD चे वारबर्ग विरोधी प्रभाव आक्रमक आणि मेटास्टॅटिक कर्करोगांविरूद्ध विशेषतः प्रभावी होण्याची क्षमता आहे.

चयापचयातील बदलाव्यतिरिक्त, उपवास किंवा FMDs इतर बदल घडवून आणतात जे स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या पेशींमध्ये DSS ला प्रोत्साहन देऊ शकतात. उपवास केल्याने अभिव्यक्तीची पातळी वाढते समतोल न्यूक्लियोसाइड ट्रान्सपोर्टर 1 (ENT1), प्लाझ्मा झिल्ली ओलांडून जेमसिटाबाईनचा वाहतूक करणारा, या औषधाची क्रिया सुधारित करते128. स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशींमध्ये, उपवासामुळे SUMO2-मध्यस्थ आणि/किंवा SUMO3-मध्यस्थ REV1, DNA पॉलिमरेझ आणि p53-बाइंडिंग प्रोटीन १२७ मध्ये बदल होतो. या बदलामुळे REV127 ची p1 रोखण्याची क्षमता कमी होते, ज्यामुळे प्रो-अपोप्टोटिक जनुकांचे p53-मध्यस्थ प्रतिलेखन वाढते आणि शेवटी, कर्करोगाच्या पेशी नष्ट होतात (चित्र 53). उपवासामुळे एमएपीके सिग्नलिंग इनहिबिशन बळकट करून कर्करोगाच्या पेशींची वाढ आणि/किंवा मृत्यू थांबवण्याची सामान्यतः प्रशासित TKI ची क्षमता वाढते आणि त्याद्वारे, E2F ट्रान्सक्रिप्शन फॅक्टर-आश्रित जनुक अभिव्यक्ती अवरोधित करते परंतु ग्लुकोजचे सेवन 2 कमी करून देखील.

शेवटी, उपवास केल्याने लेप्टिन रिसेप्टर आणि त्याच्या डाउनस्ट्रीममध्ये सुधारणा होऊ शकते सिग्नलिंग प्रथिने PR/SET डोमेन 1 (PRDM1) द्वारे आणि त्याद्वारे आरंभास प्रतिबंध करते आणि बी सेल आणि टी सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिकची प्रगती उलट करते ल्युकेमिया (सर्व), परंतु तीव्र मायलोइडचे नाही ल्युकेमिया (AML)55. विशेष म्हणजे, एका स्वतंत्र अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की बी सेल पूर्ववर्ती PAX5 आणि IKZF1 (संदर्भ 130) या ट्रान्सक्रिप्शन घटकांद्वारे लादलेल्या ग्लुकोज आणि ऊर्जा पुरवठ्यामध्ये दीर्घकालीन प्रतिबंधाची स्थिती दर्शवतात. प्री-बी सेल ALL च्या 80% पेक्षा जास्त प्रकरणांमध्ये उपस्थित असलेल्या या दोन प्रथिनांना एन्कोड करणार्‍या जीन्समधील उत्परिवर्तनांमुळे ग्लुकोजचे सेवन आणि एटीपी पातळी वाढते. तथापि, preB-ALL पेशींमध्ये PAX5 आणि IKZF1 ची पुनर्रचना केल्याने ऊर्जा संकट आणि पेशी नष्ट झाल्या. मागील अभ्यासासह, हे कार्य सूचित करते की उपवासाद्वारे लादलेल्या पोषक आणि उर्जा निर्बंधांबद्दल सर्व संवेदनशील असू शकतात, शक्यतो उपवास किंवा FMD च्या परिणामकारकतेची चाचणी करण्यासाठी एक चांगला क्लिनिकल उमेदवार दर्शवू शकतो.

विशेष म्हणजे, AML29 सह कर्करोगाच्या अनेक पेशी प्रकार, उपवास किंवा FMDs द्वारे लादलेल्या चयापचय बदलांना रोखून प्रतिकार प्राप्त करू शकतात, ही शक्यता चयापचय विषमतेमुळे वाढते जी अनेक कर्करोगांचे वैशिष्ट्य आहे 129. अशाप्रकारे, नजीकच्या भविष्यासाठी एक प्रमुख ध्येय हे बायोमार्करच्या सहाय्याने या आहारातील पथ्यांसाठी सर्वात जास्त संवेदनाक्षम असलेल्या कर्करोगाचे प्रकार ओळखणे असेल. दुसरीकडे, मानक थेरपींसह एकत्रित केल्यावर, उपवास किंवा FMDs मुळे कर्करोगाच्या माऊस मॉडेल्समध्ये क्वचितच प्रतिकारशक्ती प्राप्त होते आणि केमोथेरपीसह उपवासाचा प्रतिकार देखील विट्रोमधील अभ्यासांमध्ये असामान्य आहे, जे थेरपी ओळखण्याचे महत्त्व अधोरेखित करते, FMDs सह एकत्रित केल्यावर, सामान्य पेशी आणि ऊतींना कमीतकमी विषारीपणासह कर्करोगाच्या पेशींवर शक्तिशाली विषारी परिणाम होतात11,17,50,55�57,59,124.

उपवास किंवा FMD द्वारे अँटीट्यूमर रोग प्रतिकारशक्ती वाढवणे

अलीकडील डेटा सूचित करतो की उपवास किंवा FMDs स्वतःहून, आणि केमोथेरपीसह एकत्रित केल्यावर, लिम्फॉइड पूर्वजांच्या विस्तारास चालना देतात आणि प्रोत्साहन देतात. ट्यूमर वेगवेगळ्या यंत्रणेद्वारे रोगप्रतिकारक हल्ला 25,56,60,124. FMD ने HO1 ची अभिव्यक्ती कमी केली, एक प्रथिन जे ऑक्सिडेटिव्ह नुकसान आणि ऍपोप्टोसिसपासून संरक्षण प्रदान करते, विवोमधील कर्करोगाच्या पेशींमध्ये परंतु सामान्य पेशींमध्ये HO1 अभिव्यक्ती 124,131 अपरेग्युलेट केली. कर्करोगाच्या पेशींमध्ये HO1 डाउनरेग्युलेशन CD8+ ट्यूमर-घुसखोर लिम्फोसाइट-आश्रित सायटोटॉक्सिसिटी वाढवून FMD-प्रेरित केमोसेन्सिटायझेशनमध्ये मध्यस्थी करते, जे नियामक T पेशी १२४ (चित्र 124) च्या डाउनरेग्युलेशनद्वारे सुलभ केले जाऊ शकते. दुसरा अभ्यास, ज्याने उपवास किंवा FMDs आणि CR mimetics ची कॅन्सर-प्रतिरोधक इम्युनोसर्व्हिलन्स सुधारण्याची क्षमता पुष्टी केली आहे, असे सूचित करते की उपवास किंवा FMD चे कॅन्सर-विरोधी प्रभाव ऑटोफॅजी सक्षम, परंतु ऑटोफॅजी-कमतरते नसलेल्या, कर्करोगांवर लागू होऊ शकतात. शेवटी, माऊस कोलन कॅन्सर मॉडेलमध्ये 2 आठवडे वैकल्पिक-दिवसाच्या उपवासाच्या अलीकडील अभ्यासात असे दिसून आले आहे की, कर्करोगाच्या पेशींमध्ये ऑटोफॅजी सक्रिय करून, उपवास CD56 अभिव्यक्ती कमी करतो आणि परिणामी कर्करोगाच्या पेशींद्वारे इम्युनोसप्रेसिव्ह एडेनोसिनचे उत्पादन कमी करतो2. शेवटी, उपवासाद्वारे CD73 डाउनरेग्युलेशन M60 इम्युनोसप्रेसिव्ह फेनोटाइप (चित्र 73) मध्ये मॅक्रोफेज शिफ्ट होण्यास प्रतिबंध करण्यासाठी दर्शविले गेले. या अभ्यासांच्या आधारे, हे अनुमान लावण्यास अपील आहे की एफएमडी विशेषतः इम्यून चेकपॉईंट इनहिबिटर 2, कर्करोगाच्या लसी किंवा इतर औषधांऐवजी उपयुक्त असू शकतात. ट्यूमर प्रतिकारशक्ती, काही पारंपारिक केमोथेरप्यूटिक्ससह 133.

माऊस मॉडेल्समध्ये कर्करोगविरोधी आहार

एकंदरीत, मेटास्टॅटिक कॅन्सर (तक्ता 2) च्या मॉडेल्ससह प्राण्यांच्या कर्करोगाच्या मॉडेल्समधील उपवास किंवा FMD च्या प्रीक्लिनिकल अभ्यासाचे परिणाम दर्शवतात की नियतकालिक उपवास किंवा FMDs प्लीओट्रॉपिक अँटीकॅन्सर प्रभाव प्राप्त करतात आणि संरक्षणात्मक आणि पुनरुत्पादक प्रभाव पाडताना केमोथेरपी आणि TKI च्या क्रियाकलापांना सक्षम करतात. अनेक अवयवांमध्ये 22,25. उपवास आणि/किंवा FMDs शिवाय समान परिणाम साध्य करण्यासाठी प्रथम ओळख आणि नंतर एकाधिक प्रभावी, महाग आणि वारंवार विषारी औषधांचा वापर करणे आवश्यक आहे आणि कदाचित निरोगी पेशींच्या संरक्षणास प्रवृत्त करण्याच्या फायद्याशिवाय असेल. हे लक्षात घेण्याजोगे आहे की कमीत कमी दोन अभ्यासांमध्ये केमोथेरपीसह उपवास हा एकमेव हस्तक्षेप असल्याचे सिद्ध झाले आहे जे एकतर पूर्ण ट्यूमर रिग्रेशन्स किंवा उपचार केलेल्या प्राण्यांच्या सातत्यपूर्ण अंशामध्ये दीर्घकालीन टिकून राहण्यास सक्षम आहे 11,59

क्रॉनिक केडी देखील दर्शवतात ट्यूमर वाढ-विलंब प्रभाव जेव्हा मोनोथेरपी म्हणून वापरला जातो, विशेषतः मेंदूच्या कर्करोगाच्या माऊस मॉडेल्समध्ये77,78,80�82,84,134. क्रॉनिक केडीवर ठेवलेल्या उंदरांमधील ग्लिओमासमध्ये हायपोक्सिया मार्कर कार्बोनिक एनहायड्रेस 9 आणि हायपोक्सिया-इन्ड्युसिबल फॅक्टर 1 ची अभिव्यक्ती कमी झाली आहे, न्यूक्लियर फॅक्टर-?बी सक्रियता कमी झाली आहे आणि व्हॅस्क्युलर मार्करची अभिव्यक्ती कमी झाली आहे (म्हणजे, व्हॅस्क्युलर एंडोथेलियल ग्रोथ फॅक्टर रिसेप्टर 2, मॅट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 2 आणि व्हिमेंटिन)86. ग्लिओमाच्या इंट्राक्रॅनियल माऊस मॉडेलमध्ये, उंदरांना खाऊ घातलेल्या केडीचे प्रदर्शन वाढले ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील जन्मजात आणि अनुकूली रोगप्रतिकारक प्रतिसाद जे प्रामुख्याने CD8+ T पेशी79 द्वारे मध्यस्थी होते. ग्लिओमा, फुफ्फुसाच्या कर्करोगात कार्बोप्लाटिन, सायक्लोफॉस्फामाइड आणि रेडिओथेरपीची क्रिया सुधारण्यासाठी KDs दर्शविले गेले. आणि न्यूरोब्लास्टोमा माऊस मॉडेल73�75,135. याव्यतिरिक्त, अलीकडील अभ्यास दर्शवितो की PI3K इनहिबिटरस72 सह संयोजनात केडी खूप उपयुक्त असू शकते. इन्सुलिन अवरोधित करून सिग्नलिंग, हे एजंट यकृतातील ग्लायकोजेनच्या विघटनास प्रोत्साहन देतात आणि कंकाल स्नायूमध्ये ग्लुकोजचे सेवन रोखतात, ज्यामुळे क्षणिक हाइपरग्लिसियामिया आणि स्वादुपिंडातून भरपाई देणारे इन्सुलिन सोडले जाते (इन्सुलिन फीडबॅक म्हणून ओळखली जाणारी घटना). यामधून, हे वाढवण्याची इन्सुलिनच्या पातळीमध्ये, जे दीर्घकाळापर्यंत असू शकते, विशेषत: इंसुलिन प्रतिरोधक असलेल्या रुग्णांमध्ये, PI3K�mTOR पुन्हा सक्रिय करते सिग्नलिंग in ट्यूमर, अशा प्रकारे PI3K इनहिबिटरच्या फायद्यावर जोरदारपणे मर्यादा घालते. या औषधांच्या प्रतिसादात इंसुलिन अभिप्राय रोखण्यासाठी आणि माऊसमध्ये त्यांची कॅन्सरविरोधी क्रियाकलाप जोरदारपणे सुधारण्यासाठी केडी खूप प्रभावी असल्याचे दर्शविले गेले. शेवटी, म्युरिन ट्यूमर-प्रेरित कॅशेक्सिया मॉडेल (MAC16 ट्यूमर) मधील अभ्यासानुसार, KDs कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये चरबी आणि चरबी नसलेल्या शरीरातील वस्तुमान कमी होण्यास मदत करू शकतात85.

CR ने अनुवांशिक माऊस कॅन्सर मॉडेल्समध्ये ट्यूमोरीजेनेसिस कमी केले, उत्स्फूर्त ट्यूमोरीजेनेसिस असलेले माउस मॉडेल आणि कार्सिनोजेन प्रेरित कर्करोग माऊस मॉडेल्स, तसेच माकडांमध्ये 91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. याउलट, एका अभ्यासात असे आढळून आले आहे की मध्यम वयातील CR मुळे C57Bl/6 उंदरांमध्ये प्लाझ्मा सेल निओप्लाझमचे प्रमाण वाढते. तथापि, त्याच अभ्यासात, CR ने देखील जास्तीत जास्त आयुर्मान अंदाजे 139% ने वाढवले, आणि कर्करोगाच्या घटनांमध्ये आढळून आलेली वाढ हे CR अंतर्गत असलेल्या उंदरांच्या दीर्घायुष्याला कारणीभूत होते, ज्या वयात ट्यूमर-पत्करणे सीआर अंतर्गत उंदरांचा मृत्यू झाला आणि टक्केवारी ट्यूमर-पत्करणे सीआर अंतर्गत उंदरांचा मृत्यू झाला. अशाप्रकारे, लेखकांनी असा निष्कर्ष काढला की सीआर कदाचित विद्यमान लिम्फॉइड कर्करोगाची जाहिरात आणि/किंवा प्रगती थांबवते. क्रॉनिक सीआर आणि उंदीरांमधील कर्करोग रोखण्याच्या क्षमतेच्या बाबतीत क्रोनिक सीआर ची तुलना करणाऱ्या मेटा-विश्लेषणाने असा निष्कर्ष काढला आहे की मधूनमधून CR हे अनुवांशिकरित्या इंजिनियर केलेल्या माऊस मॉडेलमध्ये अधिक प्रभावी आहे, परंतु रासायनिक प्रेरित उंदीर मॉडेल 90 मध्ये ते कमी प्रभावी आहे. CR मंद दाखवला होता ट्यूमर वाढ आणि/किंवा डिम्बग्रंथि आणि स्वादुपिंडाचा कर्करोग 140,94 आणि न्यूरोब्लास्टोमा81 सह विविध कर्करोग माऊस मॉडेल्समध्ये माऊसचे अस्तित्व वाढवणे.

महत्त्वाचे म्हणजे, प्रोस्टेट कर्करोग १४१ विरुद्ध अँटीआयजीएफ१आर अँटीबॉडी (गॅनिटुमॅब), न्यूरोब्लास्टोमा पेशी १३५ विरुद्ध सायक्लोफॉस्फामाइड आणि एचआरएएस-जी१२व्हीट्रान्सफॉर्म्ड बेबी मूस्यूसेल्सच्या झेनोग्राफ्ट्समध्ये ऑटोफॅजी इनहिबिशनसह अनेक कॅन्सर मॉडेल्समध्ये CR ने कॅन्सरविरोधी उपचाराची क्रिया सुधारली. तथापि, कॅन्सर-विरोधी उपचारांच्या संयोजनात सीआर किंवा केडी उपवास करण्यापेक्षा कमी प्रभावी असल्याचे दिसते. एका उंदराच्या अभ्यासात असे आढळून आले की, केवळ उपवासाच्या विरोधात, एकटा CR त्वचेखालील GL1 माऊस ग्लिओमाची वाढ कमी करू शकला नाही आणि पुन्हा, अल्प-मुदतीच्या उपवासाच्या विरूद्ध, CR ने त्वचेखालील 141T135 स्तनाविरूद्ध सिस्प्लेटिन क्रियाकलाप वाढवला नाही. ट्यूमर12. त्याच अभ्यासात, डॉक्सोरुबिसिन 100 ची सहनशीलता वाढवण्यासाठी उपवास देखील CR आणि KD पेक्षा जास्त प्रभावी ठरला. जरी उपवास किंवा FMD, CR आणि KD कदाचित ओव्हरलॅपिंगवर कार्य करतात आणि सुधारतात सिग्नलिंग मार्ग, उपवास किंवा एफएमडी कदाचित काही दिवसांच्या जास्तीत जास्त कालावधीच्या तीव्र तीव्र टप्प्यात अशा यंत्रणांवर अधिक तीव्र स्वरुपात परिणाम करतात.

नंतर refeeding च्या टप्प्यात शकते अनुग्रह संपूर्ण जीवाच्या होमिओस्टॅसिसची पुनर्प्राप्ती, परंतु ते ओळखण्यास आणि काढून टाकण्यास प्रोत्साहन देणारी यंत्रणा सक्रिय आणि सक्रिय करते. ट्यूमर आणि निरोगी पेशी पुन्हा निर्माण करा. CR आणि KD हे क्रॉनिक हस्तक्षेप आहेत जे केवळ पोषण-संवेदनाचा मार्ग माफक प्रमाणात दाबण्यास सक्षम आहेत, शक्यतो कॅन्सर-विरोधी औषधांचे परिणाम सुधारण्यासाठी आवश्यक असलेल्या विशिष्ट उंबरठ्यावर पोहोचल्याशिवाय, एक मोठा भार लादताना आणि अनेकदा प्रगतीशील वजन कमी करणे. कर्करोगाच्या रूग्णांमध्ये CR आणि KD ची दीर्घकालीन आहाराची पथ्ये अंमलात आणणे कठीण असते आणि त्यामुळे आरोग्य धोके सहन करावे लागतात. CR मुळे दुबळे शरीराचे वजन कमी होण्याची आणि स्टिरॉइड संप्रेरकांची आणि संभाव्यत: रोगप्रतिकारक शक्तीमध्ये घट होण्याची शक्यता असते142. क्रॉनिक KDs देखील कमी गंभीर साइड इफेक्ट्स 143 सारखे संबंधित आहेत. अशाप्रकारे, नियतकालिक उपवास आणि 5 दिवसांपेक्षा कमी कालावधीची FMD सायकल मानक थेरपींसह लागू केल्याने कर्करोगावरील उपचार सुधारण्याची उच्च क्षमता असते आणि त्याचे दुष्परिणाम कमी होतात. विशेष म्हणजे, नियतकालिक FMDs, क्रॉनिक KDs च्या संयोजनाच्या परिणामाचा अभ्यास करणे महत्वाचे आहे. आणि मानक थेरपी, विशेषत: ग्लिओमासारख्या आक्रमक कर्करोगाच्या उपचारांसाठी.

कर्करोग प्रतिबंध मध्ये उपवास आणि FMDs

108,109,144 माकडांसह प्राण्यांमधील महामारीशास्त्रीय अभ्यास आणि अभ्यास आणि मानव या कल्पनेला समर्थन देतात की क्रॉनिक सीआर आणि नियतकालिक उपवास आणि/किंवा एफएमडीचा मानवांमध्ये कर्करोग-प्रतिबंधक प्रभाव असू शकतो. तरीसुद्धा, अनुपालनाच्या समस्यांमुळे आणि संभाव्य दुष्परिणामांमुळे सामान्य लोकांमध्ये CR क्वचितच लागू केला जाऊ शकतो115. अशा प्रकारे, कॅन्सरचा धोका कमी करण्यासाठी खाद्यपदार्थांच्या पुराव्यावर आधारित शिफारसी (किंवा टाळण्याच्या) तसेच जीवनशैलीच्या शिफारशी 6,8,9,15 प्रस्थापित होत असताना, आता ध्येय ओळखणे आणि शक्यतो, नियतकालिक चांगले सहन केले जाणारे प्रमाणित करणे हे आहे. कमी किंवा कोणतेही दुष्परिणाम नसलेल्या आहारातील पथ्ये आणि क्लिनिकल अभ्यासामध्ये त्यांच्या कर्करोग-प्रतिबंधक परिणामकारकतेचे मूल्यांकन करा.

आधी चर्चा केल्याप्रमाणे, FMD चक्रांमुळे IGF1 आणि ग्लुकोजचे नियमन कमी होते आणि IGFBP1 आणि केटोन बॉडीजचे अपरेग्युलेशन होते, जे उपवासामुळे होणाऱ्या बदलांसारखेच असतात आणि उपवासाच्या प्रतिसादाचे बायोमार्कर असतात. जेव्हा C22Bl/57 उंदीर (जे उत्स्फूर्तपणे विकसित होतात ट्यूमर, प्रामुख्याने लिम्फोमास, वयानुसार) अशा प्रकारचे FMD महिन्यातून दोनदा 4 दिवस मध्यम वयापासून सुरू होते आणि FMD सायकल दरम्यानच्या कालावधीत एक जाहिरात लिबिटम आहार दिला जातो, नियंत्रणावरील उंदरांमध्ये निओप्लाझमचे प्रमाण अंदाजे 70% वरून कमी होते. एफएमडी गटातील उंदरांमध्ये अंदाजे ४०% आहार (एकंदर ४३% घट)२२. याव्यतिरिक्त, निओप्लाझमशी संबंधित मृत्यूची घटना 40 महिन्यांहून अधिक काळ FMD पुढे ढकलली आणि FMD उंदरांच्या तुलनेत नियंत्रण गटात अनेक असामान्य जखम असलेल्या प्राण्यांची संख्या तिप्पट जास्त होती, हे सूचित करते की अनेक ट्यूमर FMD मध्ये उंदीर कमी आक्रमक किंवा सौम्य होते.

एकूण 4 महिने मध्यमवयीन उंदरांमध्ये केलेल्या वैकल्पिक-दिवसीय उपवासाच्या मागील अभ्यासात असेही आढळून आले की उपवासामुळे लिम्फोमाचे प्रमाण कमी होते, ते 33% (नियंत्रण उंदरांसाठी) वरून 0% (उपवासात) वर आणले जाते. प्राणी)145, जरी अभ्यासाच्या अल्प कालावधीमुळे हे माहित नाही की या उपवासाच्या पद्धतीमुळे प्रतिबंध झाला किंवा फक्त विलंब झाला. ट्यूमर सुरुवात शिवाय, पर्यायी-दिवसीय उपवास दर महिन्याला 15 दिवस पूर्ण पाणी-फक्त उपवास लादतो, तर वर वर्णन केलेल्या FMD प्रयोगात उंदरांना आहारावर ठेवण्यात आले होते ज्याने दर महिन्याला केवळ 8 दिवस मर्यादित प्रमाणात अन्न दिले होते. मनुष्यांमध्ये, महिन्यातून एकदा 3-दिवसीय FMD ची 5 चक्रे ओटीपोटातील लठ्ठपणा आणि जळजळ मार्कर तसेच IGF1 आणि ग्लुकोजची पातळी या मार्करची उच्च पातळी असलेल्या विषयांमध्ये 62 कमी करण्यासाठी दर्शविली गेली, जे दर्शविते की FMD च्या नियतकालिक वापरामुळे संभाव्यता असू शकते. लठ्ठपणा-संबंधित किंवा जळजळ-संबंधित, परंतु इतर, मानवांमध्ये कर्करोगासाठी प्रतिबंधात्मक प्रभाव, जसे ते उंदरांसाठी दर्शविले गेले आहे 22.

म्हणूनच, प्रीक्लिनिकल अभ्यासाचे आशादायक परिणाम, जोखीम घटकांवरील एफएमडीच्या प्रभावावरील क्लिनिकल डेटासह एकत्रितपणे वृद्धत्वाशी संबंधित कर्करोग 62 सह रोग, FMDs च्या भविष्यातील यादृच्छिक अभ्यासांना कर्करोग टाळण्यासाठी संभाव्य प्रभावी साधन म्हणून समर्थन देतात, तसेच इतर वृद्धत्वाशी संबंधित तीव्र परिस्थिती, मानवांमध्ये.

ऑन्कोलॉजीमध्ये क्लिनिकल ऍप्लिकॅबिलिटी

केमोथेरपी घेत असलेल्या रुग्णांमध्ये उपवास आणि FMD चे चार व्यवहार्यता अभ्यास आज ५२,५३,५८,६१ प्रकाशित झाले आहेत. स्तन, पुर: स्थ, अंडाशय, गर्भाशय, फुफ्फुस आणि अन्ननलिका कर्करोगासह विविध प्रकारच्या कर्करोगाचे निदान झालेल्या 52,53,58,61 रुग्णांच्या मालिकेत, ज्यांनी स्वेच्छेने केमोथेरपीच्या 10 तास आधी आणि/किंवा केमोथेरपीनंतर 140 तासांपर्यंत उपवास केला, कोणतेही मोठे दुष्परिणाम झाले नाहीत. उपास केल्याने भूक आणि डोके दुखणे याखेरीज इतर लक्षणे आढळून आली. ज्या रूग्णांनी (सहा) उपवास न ठेवता केमोथेरपी घेतली त्यांनी उपवास करताना थकवा, अशक्तपणा आणि गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल घटनांमध्ये लक्षणीय घट नोंदवली. याव्यतिरिक्त, ज्या रूग्णांमध्ये कर्करोगाच्या प्रगतीचे मूल्यांकन केले जाऊ शकते, उपवासामुळे केमोथेरपी-प्रेरित ट्यूमरचे प्रमाण किंवा ट्यूमर मार्करमध्ये घट टाळता येत नाही. दुसर्‍या अभ्यासात, HER56 (ज्याला ERBB58 असेही म्हणतात) नकारात्मक, स्टेज II/III स्तनाचा कर्करोग असलेल्या 13 महिलांना निओ-अॅडज्युव्हंट टॅक्सोटेर, अॅड्रियामायसिन आणि सायक्लोफॉस्फामाइड (टीएसी) केमोथेरपी केमोथेरपी सुरू होण्यापूर्वी आणि नंतर 2 तास उपवास (फक्त पाणी) करण्यासाठी यादृच्छिक केले गेले. मानक मार्गदर्शक तत्त्वांनुसार पोषण 2.

अल्पकालीन उपवास चांगले सहन केले गेले आणि केमोथेरपीनंतर 7 दिवसांनी एरिथ्रोसाइट आणि थ्रोम्बोसाइट्सच्या संख्येत घट कमी झाली. विशेष म्हणजे, या अभ्यासात, उपवास न केलेल्या परंतु उपवास न केलेल्या रुग्णांमधील ल्युकोसाइट्समध्ये केमोथेरपीनंतर 2 मिनिटांनी ?-H30AX (DNA नुकसानीचे चिन्हक) पातळी वाढली. प्लॅटिनम-आधारित केमोथेरपी घेत असलेल्या रूग्णांमध्ये उपवास वाढवण्याच्या डोसमध्ये, 20 रूग्णांना (ज्यांना प्रामुख्याने यूरोथेलियल, डिम्बग्रंथि किंवा स्तनाच्या कर्करोगावर उपचार केले गेले होते) 24, 48 किंवा 72 तासांसाठी (केमोथेरपीच्या 48 तासांपूर्वी आणि केमोथेरपीनंतर 24 तास म्हणून विभागले गेले) यादृच्छिक उपवास करण्यात आले. 53. व्यवहार्यता निकष (प्रत्येक गटातील सहा विषयांपैकी तीन किंवा त्याहून अधिक विषय म्हणून परिभाषित केले गेले? अतिरीक्त विषारीपणाशिवाय जलद कालावधीत दररोज 200kcal) पूर्ण केले गेले. उपवास संबंधित विषाक्तता नेहमी ग्रेड होते 2 किंवा त्याखालील, सर्वात सामान्य म्हणजे थकवा, डोकेदुखी आणि चक्कर येणे मागील अभ्यासाप्रमाणे, कमीत कमी 48 तास उपवास करणार्‍या (फक्त 24 तास उपवास करणार्‍यांच्या तुलनेत) ल्युकोसाइट्समधील ल्युकोसाइट्समध्ये कमी झालेले DNA नुकसान (धूमकेतूच्या परीक्षणाद्वारे आढळून आले आहे) या छोट्या चाचणीमध्ये देखील शोधले जाऊ शकते. याव्यतिरिक्त, 3 आणि 4 तास उपवास करणार्‍या रूग्णांच्या विरूद्ध केवळ 48 तास उपवास करणार्‍या रूग्णांमध्ये ग्रेड 72 किंवा ग्रेड 24 न्यूट्रोपेनिया कमी होण्याकडे एक महत्त्वाचा नसलेला कल देखील दस्तऐवजीकरण करण्यात आला.

अगदी अलीकडेच, स्तनाचा किंवा गर्भाशयाचा कर्करोग असलेल्या एकूण 34 रूग्णांमध्ये FMD चे जीवनमान आणि केमोथेरपीच्या दुष्परिणामांचे मूल्यांकन करण्यासाठी यादृच्छिक क्रॉसओवर क्लिनिकल चाचणी घेण्यात आली. FMD चा समावेश होता दररोज केमोथेरपी सुरू होण्याच्या ३६–४८ तास आधीपासून सुरू होणारे आणि केमोथेरपीच्या समाप्तीनंतर २४ तासांपर्यंत टिकणारे कॅलरी<400kcal, मुख्यतः रस आणि मटनाचा रस्सा वापरून घेतले जाते. या अभ्यासात, FMD ने केमोथेरपीमुळे जीवनाची गुणवत्ता कमी होण्यास प्रतिबंध केला आणि त्यामुळे थकवाही कमी झाला. पुन्हा, FMD च्या कोणत्याही गंभीर प्रतिकूल घटनांची नोंद झाली नाही. केमोथेरपीच्या संयोगाने किंवा इतर प्रकारच्या सक्रिय उपचारांसह FMD च्या इतर अनेक क्लिनिकल चाचण्या सध्या यूएस आणि युरोपियन रुग्णालयांमध्ये सुरू आहेत, प्रामुख्याने ज्या रुग्णांना स्तन किंवा प्रोस्टेट कर्करोगाचे निदान झाले आहे 36�48. हे एकतर FMD सुरक्षितता आणि व्यवहार्यतेचे मूल्यांकन करण्यासाठी एक-आर्म क्लिनिकल अभ्यास आहेत किंवा केमोथेरपीच्या विषारीपणावर FMD च्या प्रभावावर किंवा केमोथेरपी दरम्यानच रूग्णांच्या जीवनाच्या गुणवत्तेवर लक्ष केंद्रित करणारे यादृच्छिक क्लिनिकल अभ्यास आहेत. एकूणच, या अभ्यासांमध्ये आता 24 हून अधिक रुग्णांची नोंद झाली आहे आणि त्यांचे पहिले परिणाम 63,65 मध्ये उपलब्ध होण्याची अपेक्षा आहे.

क्लिनिकमधील आव्हाने

नियतकालिक उपवास किंवा ऑन्कोलॉजीमधील FMD चा अभ्यास चिंतेपासून मुक्त नाही, विशेषत: या प्रकारच्या आहार पद्धतीमुळे कुपोषण, सारकोपेनिया, आणि पूर्वस्थिती असलेल्या किंवा कमकुवत रूग्णांमध्ये कॅशेक्सिया (उदाहरणार्थ, केमोथेरपीचा परिणाम म्हणून एनोरेक्सिया विकसित करणारे रूग्ण)18,19. तथापि, आत्तापर्यंत प्रकाशित केमोथेरपीच्या संयोगाने उपवास करण्याच्या क्लिनिकल अभ्यासामध्ये गंभीर (ग्रेड 3 वरील) वजन कमी झाल्याची किंवा कुपोषणाची कोणतीही उदाहरणे नोंदवली गेली नाहीत आणि ज्या रूग्णांना उपवास दरम्यान वजन कमी झाल्याचा अनुभव आला, त्यांचे वजन सामान्यत: आधी बरे झाले. शोधण्यायोग्य हानी न करता त्यानंतरचे चक्र. तरीसुद्धा, आम्ही शिफारस करतो की सुवर्ण-मानक दृष्टिकोन वापरून नियतकालिक एनोरेक्सिया आणि पौष्टिक स्थितीचे मूल्यमापन 18,19,146�150 या अभ्यासांचा अविभाज्य भाग असावे आणि उपवास आणि/किंवा FMDs अंतर्गत येणाऱ्या रूग्णांमध्ये येणारी कोणतीही पौष्टिक बिघाड वेगाने दूर केली जावी.

निष्कर्ष

नियतकालिक उपवास किंवा FMDs सातत्याने माऊस कॅन्सर मॉडेल्समध्ये शक्तिशाली कॅन्सर प्रभाव दर्शवतात ज्यात केमोरॅडिओथेरपी आणि TKIs आणि कॅन्सर-विरोधी प्रतिकारशक्ती वाढवण्याची क्षमता समाविष्ट आहे. FMD सायकल हे क्रॉनिक आहाराच्या पथ्यांपेक्षा अधिक व्यवहार्य आहेत कारण ते FMD दरम्यान रुग्णांना नियमितपणे अन्न घेण्यास परवानगी देतात, सायकल दरम्यान एक सामान्य आहार राखतात आणि परिणामी गंभीर वजन कमी होत नाही आणि रोगप्रतिकारक आणि अंतःस्रावी प्रणालींवर संभाव्यतः हानिकारक प्रभाव पडत नाही. विशेष म्हणजे, स्टँडअलोन थेरपी म्हणून, नियतकालिक उपवास किंवा FMD सायकल कदाचित स्थापित ट्यूमरविरूद्ध मर्यादित परिणामकारकता दर्शवू शकतात. खरं तर, उंदरांमध्ये, उपवास किंवा FMDs अनेक कर्करोगांच्या प्रगतीवर केमोथेरपी प्रमाणेच परिणाम करतात, परंतु एकटे, ते कर्करोगाच्या औषधांच्या संयोजनात प्राप्त झालेल्या परिणामाशी क्वचितच जुळतात ज्यामुळे कर्करोगमुक्त जगणे 11,59 होऊ शकते. अशाप्रकारे, आम्ही प्रस्तावित करतो की हे मानक उपचारांसह नियतकालिक FMD चक्रांचे संयोजन आहे ज्यामध्ये माऊस मॉडेल 11,59 (चित्र 3) द्वारे सुचविल्याप्रमाणे रुग्णांमध्ये कर्करोगमुक्त जगण्याची सर्वोच्च क्षमता आहे.

हे संयोजन अनेक कारणांसाठी विशेषतः प्रभावी असू शकते: प्रथम, कर्करोगाची औषधे आणि इतर उपचार प्रभावी असू शकतात, परंतु रुग्णांचा एक भाग प्रतिसाद देत नाही कारण कर्करोगाच्या पेशी पर्यायी चयापचय धोरणांचा अवलंब करतात ज्यामुळे जगणे शक्य होते. या पर्यायी चयापचय पद्धती उपवास किंवा FMD परिस्थितीत टिकून राहणे अधिक कठीण आहे कारण ग्लुकोज, काही अमीनो ऍसिड, हार्मोन्स आणि वाढीच्या घटकांमधील कमतरता किंवा बदल, तसेच सेल मृत्यूकडे नेणाऱ्या इतर अज्ञात मार्गांमुळे. दुसरे, उपवास किंवा FMDs प्रतिकार संपादन रोखू किंवा कमी करू शकतात. तिसरे, उपवास किंवा एफएमडी सामान्य पेशी आणि अवयवांचे कर्करोगाच्या विविध औषधांमुळे होणाऱ्या दुष्परिणामांपासून संरक्षण करतात. व्यवहार्यता, सुरक्षितता आणि परिणामकारकतेच्या प्रीक्लिनिकल आणि क्लिनिकल पुराव्याच्या आधारावर (IGF1, व्हिसेरल फॅट कमी करताना आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी जोखीम घटक), FMDs देखील कर्करोग प्रतिबंधात अभ्यास करण्यासाठी एक व्यवहार्य आहार दृष्टिकोन म्हणून दिसतात. त्यांना ओळखणे हे भविष्यातील महत्त्वाचे आव्हान असेल ट्यूमर उपवास किंवा FMD चा लाभ घेण्यासाठी ते सर्वोत्तम उमेदवार आहेत. अगदी उपवास किंवा FMD ला कमी प्रतिसाद देणार्‍या कर्करोगाच्या प्रकारांमध्येही, प्रतिकाराची यंत्रणा ओळखणे आणि तो प्रतिकार पूर्ववत करू शकणार्‍या औषधांमध्ये हस्तक्षेप करणे अजूनही शक्य आहे. याउलट, इतर प्रकारच्या आहारांमध्ये अधिक सावधगिरी बाळगली पाहिजे, विशेषत: जास्त कॅलरी असल्यास, कारण ते वाढू शकतात आणि प्रतिबंधित करू शकत नाहीत. वाढ विशिष्ट कर्करोगाचे. उदाहरणार्थ, केडी वाढते वाढ उंदरांमध्ये उत्परिवर्तित BRAF सह मेलेनोमा मॉडेलचे 123, आणि हे देखील नोंदवले गेले आहे की उंदीर AML मॉडेल 72 मध्ये रोगाच्या प्रगतीला गती देते.

शिवाय, कृतीची यंत्रणा समजून घेऊन एफएमडी लागू करणे आवश्यक आहे, कारण त्यांची क्षमता चुकीच्या पद्धतीने लागू केल्यास नकारात्मक परिणाम निर्माण करू शकतात. उदाहरणार्थ, जेव्हा उंदरांवर उपवास केला गेला आणि दूध पिण्यापूर्वी शक्तिशाली कार्सिनोजेनचा उपचार केला गेला, तेव्हा यकृत, कोलनमध्ये विपरित फोकस वाढला. आणि गुदाशय 151,152 उपवास नसलेल्या उंदरांशी तुलना करता. जरी या प्रभावामध्ये गुंतलेली यंत्रणा समजली नाही, आणि या फोकसचा परिणाम झाला नसेल ट्यूमर, हे अभ्यास असे सूचित करतात की केमोथेरपी उपचार आणि सामान्य आहारात परत जाणे दरम्यान किमान 24-48 तासांचा कालावधी महत्त्वाचा आहे जेणेकरून केमोथेरपीसारख्या विषारी औषधांच्या उच्च पातळीसह उपवास केल्यानंतर पुन्हा आहार घेत असताना पुन्हा वाढ होण्याचे संकेत मिळू नयेत. केमोथेरपी घेत असलेल्या रूग्णांमध्ये उपवास किंवा FMD चे नैदानिक ​​​​अभ्यास त्याची व्यवहार्यता आणि एकूण सुरक्षिततेचे समर्थन करतात52,53,58,61. एका लहान-आकाराच्या यादृच्छिक चाचणीमध्ये 34 रूग्णांची नोंदणी केली गेली, FMD ने रूग्णांना केमोथेरपी दरम्यान त्यांचे जीवनमान राखण्यास मदत केली आणि थकवा कमी केला61. याव्यतिरिक्त, प्राथमिक डेटा उपवास किंवा FMDs कमी करण्याची क्षमता सूचित करते केमोथेरपी प्रेरित 52,53 रुग्णांमध्ये निरोगी पेशींमध्ये डीएनए नुकसान.

63,65�68 कर्करोग असलेल्या रूग्णांमध्ये FMDs चा चालू क्लिनिकल अभ्यास पारंपारिक कॅन्सर एजंट्सच्या संयोजनात नियतकालिक FMDs लिहून दिल्याने नंतरची सहनशीलता आणि क्रियाकलाप सुधारण्यास मदत होते की नाही याबद्दल अधिक ठोस उत्तरे मिळतील. हे लक्षात घेणे महत्त्वाचे आहे की FMDs सर्व रूग्णांमधील कर्करोगाच्या उपचारांचे दुष्परिणाम कमी करण्यासाठी प्रभावी ठरणार नाहीत आणि ते सर्व उपचारांची परिणामकारकता सुधारण्यासाठी देखील कार्य करणार नाहीत, परंतु त्यांच्याकडे कमीतकमी काही भागासाठी असे करण्याची मोठी क्षमता आहे आणि शक्यतो. रुग्ण आणि औषधांच्या मोठ्या भागासाठी. दुर्बल किंवा कुपोषित रूग्ण किंवा कुपोषणाचा धोका असलेल्या रूग्णांना उपवास किंवा FMDs च्या क्लिनिकल अभ्यासांमध्ये नोंदणी केली जाऊ नये आणि संपूर्ण क्लिनिकल चाचण्यांमध्ये रूग्णांच्या पोषण स्थिती आणि एनोरेक्सियाचे काळजीपूर्वक निरीक्षण केले पाहिजे. योग्य प्रथिने, आवश्यक फॅटी ऍसिडस्, जीवनसत्त्वे यांचे सेवन आणि स्नायू वाढवण्याच्या उद्देशाने हलकी आणि/किंवा मध्यम शारीरिक हालचालींसह, शक्य असेल तेथे खनिजे वस्तुमान रूग्णांना निरोगी दुबळे शरीर 18,19 राखण्यासाठी उपवास किंवा FMD सायकल दरम्यान लागू केले पाहिजे. या बहुविध आहार पद्धतीमुळे उपवास किंवा एफएमडीचे जास्तीत जास्त फायदे मिळतील आणि त्याच वेळी रुग्णांचे कुपोषणापासून संरक्षण होईल.

संदर्भ: